교신저자：태 경, 471-701 경기도 구리시 교문동 249-1  한양대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   악성 림프종은 림프구에서 발생하는 악성 종양으로 인체의 어느 부위에서나 발생할 수 있으나, 주로 경부, 액와부, 서혜부 등의 림프절 침범이 많고, 림프절 외의 장기로는 위장관, 구개편도, 비강 및 부비동, 피부, 구강, 비인강, 골, 뇌, 후두 등에 발생한다.¹⁾²⁾
   두경부 영역의 악성종양 중 악성 림프종이 차지하는 비율은 20~30%정도로 점차 증가 추세에 있으며, 조직학적 분류, 병기, 원발병소 등에 따라 치료방법과 예후에 차이가 있다.²⁾³⁾⁴⁾ 악성 림프종의 치료방법으로 복합화학요법이 발전되어 왔고, 화학요법과 방사선치료의 병합요법이 치료에 도입되면서 점차 좋은 치료성적을 얻고 있다.²⁾⁵⁾
   악성 림프종의 발생빈도, 연령분포, 조직학적 분류 등이 지리학적 및 인종 간에 차이가 있는 것으로 알려져 있으며,³⁾⁴⁾ 두경부 영역의 악성 림프종에 대해서도 지금까지 많은 보고가 있었으나, 진단과 치료방법의 발달에 따른 새로운 임상자료의 보고가 요구되고 있다.
   이에 저자들은 한국인 두경부 영역의 악성 림프종(비호지킨 림프종과 호지킨병)에 대해 임상증상, 침범부위, 조직학적 분류 및 병기 등을 기초로 하여 치료방법과 결과를 비교 분석하여 적절한 치료와 예후인자를 알아보고자 의무기록을 중심으로 후향적 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

   1993년부터 2000년까지 8년간 조직학적으로 악성 림프종으로 진단된 환자 중 두경부 영역을 침범한 악성 림프종 환자 84명을 대상으로 성별, 연령, ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도, 임상증상, 침범부위, 병기분류, 조직학적 분류, 혈청 LDH수치, 치료방법 및 완전 관해율, 생존율, 무병생존기간 및 예후인자 등에 대해 의무기록을 중심으로 후향적으로 분석하였다.
   조직학적 분류는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)은 미국의 National Cancer Institute의 Working Formulation, 호지킨병(Hodgkin’s disease, HD)은 Rye's classification에 의거하여 분류를 하였다. Ann Arbor staging에 따라 병기를 구분하였고, 병기결정을 위해 기본적인 혈액검사, 흉부 X선 촬영 혹은 흉부 전산화단층촬영, 경부 및 복부 전산화단층촬영, 골수 천자 및 생검 등을 통해 진단시점의 병기를 결정하였다.
   생존기간은 진단일로부터 사망일 또는 마지막 추적일까지로 산정하였고, 임상적으로 완전관해는 모든 측정 가능한 병변 및 임상증상의 소실이 적어도 4주이상 지속한 경우로 판정했으며, 무병생존기간은 완전s가 판정된 날부터 재발이 확인되거나 사망한 날까지의 기간으로 하였다.
   중앙생존율 및 5년 생존율의 산정을 위해 Kaplan-Meier 법을 사용하였고, 예후인자에 따른 생존율의 단변량 분석을 위해 log-rank 법을 적용하였다. 단변량 분석에서 생존율에 영향을 미치는 예후인자를 분석대상에 포함시켜 Cox proportional hazards regression을 이용하여 다변량 분석을 시행하였다. 각 예후인자의 상대위험도와 95% 신뢰구간을 산출하였으며, 유의수준은 0.05를 기준으로 판정하였다.

결     과

   84명의 두경부를 침범한 악성 림프종 환자 중 비호지킨 림프종이 68명(81%), 호지킨병이 16명(19%)이었다.

연  령
   비호지킨 림프종은 19~82세의 연령분포(평균연령 55세)를 보였으며, 60세 이상이 34명(50%)이었다(Fig. 1).
   호지킨병은 16~72세의 연령분포(평균연령 43세)를 나타냈으며, 20대와 40대에서 각각 4명(25%)으로 가장 높은 빈도를 나타내었다(Fig. 1).

성  별
   남녀비는 비호지킨 림프종에서 1.3：1(남자 38명, 여자 30명), 호지킨병에서 3：1(남자 12명, 여자 4명)이었다.

침범병소
   비호지킨 림프종에서 두경부 림프절만 침범된 경우가 39명(57.4%)이었고, 림프절 이외의 두경부 장기 침범이 29명(42.6%)이었다. 두경부 림프절외 장기 침범의 경우에서 림프절 침범없이 림프절외 장기만 침범된 경우가 12명 이었다. 림프절외 장기 중 구개편도가 11명(16.2%)으로 가장 많았고, 다음으로 비강(5명, 7.2%)과 비인두(4명, 5.9%) 순이었다(Table 1).
   호지킨병에서는 두경부의 림프절외 장기 침범없이 모두 두경부 림프절만을 침범하였으며, 2곳 이상의 두경부 림프절이 침범된 경우가 11명(69%)이었다.

임상증상
   비호지킨 림프종에서 내원시 호소한 주증상은 경부종물(57.4%), B증상(29.4%), 인두통(17.6%), 비폐색(13.2%), 연하장애(11.8%), 이충만감(4.4%)이었다(Table 2).
   호지킨병에서 주증상은 경부종물(81.3%)과 B증상(50%) 이었다. 또한 3기와 4기의 진행된 병기에서 B증상의 빈도가 높았다(p<0.05).

병  기
   Ann Arbor 병기분류에 따르면 비호지킨 림프종은 1기 15명(22.1%), 2기 27명(39.7%), 3기 15명(22.1%), 4기 11명(16.2%)의 분포를 나타냈다(Table 3).
   호지킨병은 1기 2명(12.5%), 2기 7명(43.8%), 3기 6명(37.5%), 4기 1명(6.3%)의 분포를 나타냈다(Table 3).

조직학적 분류
   비호지킨 림프종은 Working Formulation에 따라 분류하였으며, 중분화도(intermediate grade)가 52명(76.5%)으로 가장 많았으며, 아형으로는 diffuse large cell type이 44명(64.7%)으로 가장 높은 빈도를 나타냈다(Table 4).
   호지킨병은 Rye's 분류법에 따라 분류하였으며, 림프구우위(lymphocyte predominance) 1명(6.3%), 결절상경화성(nodular sclerosis) 6명(37.5%), 혼합세포충실성(mixed cellularity) 7명(43.8%), 림프구부족(lymphocyte depletion) 2명(12.4%)의 빈도였다(Table 5).

LDH(Lactate dehydrogenase)
   비호지킨 림프종에서 혈청 LDH 증가(>200 IU/ml)가 42명(61.8%)에서 있었으며, 500 IU/ml이상 높게 증가된 경우는 10명(14.7%)이었다. 진행된 병기(3기와 4기), B증상이 있는 경우, 그리고 고연령(61세 이상)인 경우에서 LDH가 의미있게 높았으며(p<0.05), 혈청 LDH가 증가된 군에서 정상군에 비해 5년 생존율과 무병생존율이 유의하게 낮았다(p<0.05).
   호지킨병은 4명(25%)에서 혈청 LDH가 증가되어 비호지킨 림프종보다 의미있게 빈도가 낮았으며(p<0.05), 연령이 증가할수록 혈청 LDH가 높았다(p<0.05).

치료방법
   치료로는 항암화학요법 또는 방사선치료와의 병합요법을 시행하였다. 비호지킨 림프종 환자 68명 중 52명은 항암화학요법을 시행받았고, 12명은 항암화학요법과 방사선치료의 병합요법으로 치료를 받았다. 비호지킨 림프종 환자에서 가장 많이 사용된 항암화학요법은 CHOP(cyclophosphamide 750 mg/m² iv D1, adriamycin 50 mg/m² iv D1, vincristine 1.4 mg/m² iv D1, and prednisone 100 mg po D1-5)과 proMACE-cytaBOM(cyclophosphamide 650 mg/m² iv D1, doxorubicin 25 mg/m² iv D1, etoposide 120 mg/m² iv D1, prednisone 60 mg po D1-14, cytarabine 300 mg/m² iv D8, vincristine 1.4 mg/m² iv D8, bleomycin 5 U/m² iv D8, and methotrexate 120 mg/m² iv D8)이었다. 항암화학요법으로 치료받은 환자 52명 중 32명(61.5%)이 CHOP으로, 8명(15.4%)이 proMACE-cytoBOM으로, 나머지 12명(23.1%)은 CVP, B-CHOP, M-BACOD 등으로 치료받았다. 병합요법으로 치료를 받은 16명의 방사선 조사 평균용량은 4327 rad 였다. CHOP 요법은 주로 저, 중분화도에 사용되었으며, 병기에 따른 차이는 없었다. proMACE-cytoBOM은 주로 중분화도와 병기 2, 3기에 사용되었다. 병합요법은 주로 중, 고분화도와 병기 1, 2기에 사용되었다. 완전관해율은 66.2%였으며(항암화학요법시 65.4%, 병합요법시 68.8%), 부분관해율은 22.1%, 치료에 반응이 없었던 경우는 11.8%였다(Table 6). 진행된 병기일수록, ECOG 활동도 점수가 높은 군(2~4점)에서 완전관해율이 낮았다(p<0.05).
   호지킨병 환자 16명 중 8명(50%)은 ABVD(adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine)로, 3명(18.8%)은 MOPP(mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone)를 시행받았다. 5명(31.3%)은 병합요법으로 치료를 받았으며, 방사선 조사 평균용량은 3615 rad 였다. 항암화학요법은 병기에 관계없이 사용되었으며, 병합요법은 주로 병기 2기에 사용되었다. 완전관해율은 75.0%(항암화학요법시 72.7%, 병합요법시 80.0%) 였으며, 부분관해율은 12.5%, 치료에 반응이 없었던 경우는 12.5%였다(Table 7). 병기가 진행될수록 완전관해율이 낮았다(p<0.05).

생존율
   비호지킨 림프종에서 5년 생존율은 62.2%이었다(Fig. 2). 생존율에 영향을 미치는 요인으로는 병기(1·2기：74.6%, 3·4기：39.3%), 조직학적분류(저분화군：100%, 중·고분화군：54.8%), 혈청 LDH(정상군：80.3%, 증가군：49.5%) 및 ECOG 활동도(0~1점군：71.2%, 2~4점군：44.7%)가 의미있게 나타났다(Table 8). B증상의 유무, 치료방법의 차이(항암화학요법과 병합요법)및 침범병소(림프절과 림프절외 장기)에 따른 생존율의 의미있는 차이는 없었다. 재발률은 33.8%였으며, 완전관해 후 무병생존기간의 중앙치는 20개월이었다.
   호지킨병에서 5년 생존율은 83.3%로 비호지킨 림프종보다 높았으나 통계학적 유의한 차이는 없었다(Fig. 2). 나이가 증가할수록 의미있게 5년 생존율이 낮았으며(p<0.05), 그 이외에 통계학적으로 생존율에 영향을 미치는 요인은 없었다. 재발률은 37.5%로 비호지킨 림프종과 의미있는 차이는 없었으며, 무병생존기간의 중앙치는 25개월이었다.

고     찰

   악성 림프종은 두경부에서 호발하는 비상피성암 중에서 가장 흔하며,²⁾⁶⁾ 한국에서 전체 악성 종양 중 약 3%를 차지하며,³⁾ 두경부 종양의 약 5.4%, 두경부 악성 종양의 약 19~28%로 보고되고 있다.²⁾³⁾ 악성 림프종은 조직병리학적으로 호지킨병과 비호지킨 림프종으로 나눈다.
   본 연구에서 전체 84명 중 비호지킨 림프종이 68명(81%), 호지킨병이 16명(19%)으로 비호지킨 림프종이 약 4.3배 많았다. Kim 등³⁾에 의하면 국내에서 전체 악성 림프종 중 호지킨병이 차지하는 비율이 약 11.4%로서, 미국의 35~50%와는 상당한 차이가 있고, 중국이나 일본의 7.9%, 10%와 유사한 것으로 보고되었다. 본 조사에서는 호지킨병이 19%로서 국내의 다른 보고³⁾와 비교하여 다소 높은 분포를 나타냈으나, 이는 호지킨병의 체내 빈도 분포가 다른부위보다 두경부 영역에서 다소 높은 것³⁾⁴⁾에 기인된 것으로 생각된다.
   성별 분포는 보고자에 따라 차이는 있으나, 일반적으로 남자에게 호발하는 것으로 되어있다. 비호지킨 림프종은 국내의 보고에 의하면 남자가 1.5~2.5배 높은 것으로,^1)2)3)7) 외국의 경우 남자가 1~2.3배 높게 보고되고 있으며,⁴⁾⁸⁾⁹⁾ 본 조사에서는 남자가 1.3배 높았다. 호지킨병의 경우는 국내의 Kim 등³⁾에 의하면 남자가 8.5배 높게 보고되었고, 외국의 경우 남자가 1.4~5배 높게 보고되고 있으며,⁴⁾¹⁰⁾ 본 조사에서는 남자가 3배 높았다. 또한 비호지킨 림프종보다 호지킨병에서 남자의 빈도가 높게 나타났다. 이러한 성별의 차이에 대한 원인은 아직 명확히 알려져있지 않다.⁴⁾
   연령 분포는 비호지킨 림프종에서 국내·외 보고에 의하면 평균연령이 45~55세이고 60세이상이 40%이상을 차지한다.^1)2)3)7) 본 조사에서도 비호지킨 림프종의 평균연령은 55세였고, 61세이상이 34명(50%)으로 높은 빈도를 나타내었다. 호지킨병의 경우 평균연령이 30~44세로 비호지킨 림프종에 비해 낮았으며,^3)4)10) 본 조사에서도 호지킨병의 평균연령은 43세였고, 20대와 40대에서 각각 4명(25%)으로 가장 높은 빈도를 나타내었다.
   두경부 영역의 악성 림프종은 많은 예에서 무통성 경부종물을 주소로 내원하는데, 호지킨병에서는 경부 하부와 쇄골상와 림프절 침범이 많으며, 비호지킨 림프종은 상부와 하부 경부 림프절을 비슷하게 침범한다. 또한 경부의 림프종은 다른 두경부 영역을 침범하는 악성종양에 의한 림프절 전이와의 감별이 중요하며, 감별에 있어서 흡연력, 연령, B 증상유무, 경부이외의 림프절 전이(호지킨병의 경우 종격동 림프절 전이, 비호지킨 림프종의 경우 복부 림프절의 전이) 등이 도움이 될 수 있다.⁴⁾ 본 연구에서도 내원시 주증상은 경부종물이 가장 많았으며(비호지킨 림프종：57.4%, 호지킨병：81.3%), 그 다음이 B증상(비호지킨 림프종：29.4%, 호지킨병：50%) 이었다. 비호지킨 림프종에서 B증상이 존재할 경우 혈청 LDH 수치가 높았으며(p<0.05), 호지킨병은 진행된 병기(3·4기)에서 B증상 발생 빈도가 높았다(p< 0.05).
   악성 림프종의 10~50%가 림프절 이외의 장기 침범이 있으며,¹⁾³⁾⁴⁾ 두경부 영역에서는 Waldeyer's ring과 비강 등에 호발한다.^1)3)11) 본 조사에서는 림프절외 두경부 영역의 장기 침범이 있는 비호지킨 림프종 환자 29명(42.6%)중 구개편도가 11명으로 가장 많았고, 비강이 5명, 비인두가 4명의 순이었다(Table 1). 이는 비호지킨 림프종에서 림프절외 두경부 영역의 장기 침범의 경우가 미국의 23%⁴⁾보다 높았으며, 국내의 56%²⁾와는 유사하였다. 또한 두경부 영역을 포함한 체내 모든 림프절외 영역의 장기 침범의 경우도 미국은 20%로 일본의 50%, 국내의 53%보다 낮았다.³⁾
   Ann Arbor 병기에 따르면 국소질환상태인 제 1, 2 기의 비호지킨 림프종이 61.8%, 호지킨병이 56.3%로 비교적 조기에 발견되는 경우가 많았고, 이는 국내의 다른 보고와 유사하다.³⁾ 또한 병기는 비호지킨 림프종과 호지킨 병에서 치료의 반응에 영향을 미치는 주요한 인자로 나타났다(p<0.05).
   비호지킨 림프종에서는 diffuse large cell type이 44명(64.7%)으로 가장 빈도가 높았으며, 이는 국내·외 보고와 유사하다.^2)3)8)9) 호지킨병은 혼합세포충실성(mixed cellularity)이 7명(43.8%)으로 가장 높았으며 다른 국내 보고와 유사하였다.³⁾ 미국에서는 결절상경화성(nodular sclerosis)이 40~75%로 가장 흔한데,¹²⁾ 저자들의 경우는 결절상경화성(nodular sclerosis) 이 6명(37.5%)으로 두 번째로 높은 빈도를 나타내었다.
   Lactate dehydrogenase(LDH)는 분자량이 13,500 KDa인 효소로 인체 대부분의 세포내에 존재하여 젖산과 피르브산과의 가역적 산화환원 반응의 촉매로 작용한다. Meister가 이 효소의 존재를 처음 보고한 이후, 인체의 각 조직에 특정한 LDH 동위효소가 존재함이 밝혀졌다.¹³⁾¹⁴⁾ 악성 림프종에서는 LDH-3 분획이 주로 증가하여 LDH 총 활성도가 증가하게 되며, 완전관해시 LDH 총 활성도는 정상화된다.¹³⁾ 본 연구에서 비호지킨 림프종의 61.8%에서 혈청 LDH가 증가되었으며(>200 IU/ml), 정상 LDH 군에 비해 5년 생존율과 무병생존율이 낮았다. 또한 B 증상이 있거나, 61세이상의 고연령층 및 진행된 병기(3기와 4기)에서 LDH 증가가 있었다. 국내 문헌 고찰에서 Han 등¹³⁾과 Kim 등¹⁵⁾에 의하면 혈청 LDH 활성도의 증가가 중요한 예후인자임을 보고하였다. 호지킨병에서는 혈청 LDH 수치가 증가된 군이 25%로 비호지킨 림프종에 비해 낮은 빈도를 나타냈으며(p<0.05), 생존율과 의미있는 연관성은 없었다.
   치료방법에 따른 5년 생존율을 보면 비호지킨 림프종에서 항암화학요법군 병합요법군에서 5년 생존율은 각각 59.4%와 68.2%, 완전관해율은 각각 65.4%와 68.8%로 병합요법군에서 다소 높게 나타났으나 의미있는 차이는 없었다(Table 6). 국내·외 보고에 의하면 비호지킨 림프종에서 항암화학요법시 5년 생존율은 40~65%, 완전관해율은 50~80%로,^2)3)4)7)9) 본 조사의 경우 유사하다. 본 연구에서의 5년 생존율이 다소 높게 나타난 것은 병기 제 1·2 기의 환자가 61.8%로 많았기 때문으로 사료된다. 호지킨병에서 항암화학요법군과 병합요법군에서 5년 생존율은 각각 75.8%와 100%, 완전관해율은 각각 72.7%와 80.0%로 병합요법군에서 다소 높게 나타났으나 의미있는 차이는 없었다(Table 7). 호지킨병에서 항암화학요법시 5년 생존율은 국내에 Kim 등³⁾에 의하면 53%, Andrew Urquhart 등⁴⁾에 의하면 88%로 보고되고 있다.
   5년 생존율에 있어서 비호지킨 림프종과 호지킨병은 각각 62.2%와 83.3%로 호지킨 림프종에서 높았으나 유의한 차이는 없었다(P>0.05).
   비호지킨 림프종에서 생존율에 대한 단변량 분석에서 진행된 병기군(3·4기), 조직학적분류상 중분화군과 고분화군, 증가된 혈청 LDH 활성도군, 높은 점수의 ECOG 활동도군(2~4점)에 있어서 생존율이 유의하게 낮았다(Table 8). 또한 다변량 분석에서는 병기(odd ratio=3.18), 혈청 LDH 수치(odd ratio=3.82), ECOG 활동도(odd ratio=2.36)가 의미있는 독립예후인자임을 알 수 있었다(Table 9). 이 예후인자들은 모두 악성 림프종의 예후인자로 알려진 International Prognostic Index(IPI)에 속하는 것으로 본 연구에서 다시 확인할 수 있었다. 호지킨병에서는 51세 이상의 고연령군에서 생존율이 낮게 나타났으며(p<0.05), 그 이외에 생존율에 영향을 미치는 요인은 없었다.

결     론

   두경부 영역의 악성 림프종 환자 84명을 대상으로 분석한 결과는 한국인의 악성 림프종은 서구와는 차이점이 있으며, International Prognostic Index(IPI)에 속하는 인자들이 본 연구에서도 유용한 예후인자로 나타났다.
   총 84명 중 호지킨병이 16명(19%)으로 서양의 경우에 비해 낮았으며, 혼합세포충실성이 7명(43.8%)으로 결절상경화성(6명, 37.5%)보다 높은 빈도를 나타냈다. 비호지킨 림프종에서 림프절외 장기 침범의 경우가 42.6%로 서양의 경우보다 높았다. 치료에 대한 반응에 영향을 주는 요인으로는 비호지킨 림프종에서 병기와 ECOG 활동도가, 호지킨병에서는 병기가 통계학적으로 의미있게 나타났다. 생존율에 영향을 미치는 요인으로는 비호지킨 림프종에서 병기, 조직학적 분류, 혈청 LDH 활성도 및 ECOG 활동도가, 호지킨병에서는 연령이 통계학적으로 의미있게 나타났다.

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