교신저자：김광일, 139-706 서울 노원구 공릉동 215-4  원자력병원 이비인후-두경부외과
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서     론

   후두에서 발생하는 신경내분비종양은 APUD(amine precursor uptake and decarboxylase) 세포에서 기원하는 종양으로 1955년 Blanchard와 Sounders가 소개한 이후 현재까지 약 500예의 증례가 문헌상으로 보고된 종양으로서 후두에서 발생하는 상피성 종양의 약 1% 이하를 차지할 정도로 드문 질병이다. 조직학적으로는 상피 기원의 카르시노이드종양(carcinoid tumor), 비정형 카르시노이드종양(atypical carcinoid tumor), 소세포신경내분비암종(small cell neuroendocrine carcinoma)과 신경 기원의 부신경절종(paraganglioma)으로 분류된다.¹⁾ 각각의 소분류에 따라 예후도 매우 차이가 나며 임상 양상도 상이하게 발현된다.
   저자들은 본원에서 경험한 후두에 발생한 신경내분비종양 4예를 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

증     례

증  례 1：
   1~2개월 전부터 발생한 음성변화와 연하통을 주소로 내원한 57세 남자 환자로 직업은 대학교수로 20년 전까지 하루 한 갑의 담배를 15년간 피웠다. 환자는 개인병원에서 후두개에 종양이 있다고 이야기를 듣고, 1997년 4월 모 대학병원에서 성문상부 후두 아전절제술을 시행하였다(Fig. 1). 병리조직학적으로는 신경내분비종양 비정형 카르시노이드종양(atypical carcinoid tumor)으로 진단되었다. 환자는 추적 검사 중 수술 7개월 후에 우측 경부 종괴가 발견되어 세침흡인세포검사를 시행하였으나 음성이었다. 
   환자는 수술 후 10개월째 본원을 방문하여 재시행한 경부종괴의 세침흡인세포검사상 악성종양이 의심되어 성문상부 후두 부분적출술 및 양측 제 3 형 변형적 경부곽청술을 시행하였다. 조직 검사상 신경내분비종양의 재발로 확인되었다. 
   재수술 3개월 경과한 후에 우측 경부에 2~5 mm 크기의 심한 통증을 동반한 피하 결절들이 발생하였다. 경부청소술 후 1개월에 실시한 18F FDG-PET 상에는 재발의 증거가 없었으나 1개월 후 다시 우측 경부 종괴가 발생하여 우측 측경부청소술을 시행하였다.
   수술 2개월 후에 우측 경부, 상완, 가슴 등에 피하 결절이 여러 개 발생하였으며(Fig. 2), 그 중 상완에서 조직 검사한 것이 전이성 종양으로 판명되었다. 보존적 항암화학요법을 위해 혈액종양내과로 전과하여, CYVADIC(CTX, VCR, ADR, DTIC) 항암화학요법을 3회 시행하였다. 하지만 특별한 변화가 없이 병이 진행되는 경과를 보였고, 초 수술 후 1년 11개월에 추가치료를 포기하고, 증상 치료만 하기로 결정하였다.
   환자의 치료 경과에 따라 계측한 혈중 칼시토닌 수치는 병의 재발에 따라 상승하고 수술 후 감소하는 양상을 보였다(Fig. 3).

증  례 2：
   61세 남자 환자가 1998년 5월경부터 시작된 연하곤란 및 연하통으로 내원하였다. 과거력상 고혈압으로 약물치료 중이었으며 40년간 매일 2~3갑의 흡연을 한 과거력이 있었다. 1998년 5월경 모 대학병원 방문하여 성문상부종양을 발견하고, 직접후두경하 조직검사를 시행하여 선암종(adenocarcinoma)을 진단하였고, 1998년 9월까지 8주간 7020 cGy의 방사선 치료를 시행하였다.
   하지만 환자는 방사선 치료에 반응이 없었고, 1998년 10월 본원을 방문하여 성문상부암 4기(rT3N2bM0)로 진단되었다(Fig. 4). 환자는 성문상부 후두 부분적출술 및 양측 제 3 형 변형적 경부곽청술을 시행하였고, 병리조직 검사상 신경내분비종양으로 확진되었다. 1998년 11월 수술 후 시행한 혈중 칼시토닌치는 5.0 pg/ml 이하(정상범위 <30)였다. 
   수술 후 2개월째 설근부와 성문부의 봉합부위가 분리되어 응급으로 피판을 이용한 재수술을 권유하였으나 환자가 강력히 거부하고 귀가하였다. 수술 3개월째 호흡곤란 발생하여 사망하였다는 연락을 받았다. 

증  례 3：
   57세 남자환자로 1999년 5월부터 발생한 애성을 주소로 내원하였다. 환자는 과거력 상 심근경색이 있었고 결핵을 앓은 경력이 있었다. 40년간 하루에 1갑 반의 흡연을 하였고 술은 30년간 일주일에 소주 1병 정도 마셨다.
   1999년 9월 본원을 내원하였으며, 외부 전산화단층촬영(Fig. 5)과 신체검사를 통해 성문상부암, 양측 경부전이로 4기 후두암(stage Ⅳ, T2N2cM0)으로 진단되었고, 성문상부 후두 아전절제술 및 양측 제 3 형 변형적 경부곽청술을 시행하였다(Fig. 6). 병리 검사상 신경내분비종양(moderately differentiated neuroendocrine carcinoma, atypical carcinoid tumor)으로 보고되어 1999년 10월부터 12월까지 총 6120 cGy의 방사선 치료를 시행하였다.
   경과관찰 중 여러 차례 시행한 혈중 칼시토닌 수치는 모두 정상 범위였으나(Fig. 7) 치료 후 6개월에 시행한 ¹⁸F FDG-PET에서 국소재발 의심되었으나 전산화단층촬영에서는 특별한 병변을 발견할 수 없었다. 그 후 추적 검사로 시행한 ¹⁸F FDG-PET 상에서 더 이상의 재발 소견은 없었다. 
   환자는 치료 후 1년 6개월에 저칼륨혈증(hypokalemia)로 입원하여 중환자실 치료를 받았으며 현재도 카르시노이드증후군(carcinoid syndrome)으로 생각되는 계속적인 저칼륨혈증으로 칼륨을 보충하고 있다.

증  례 4：
   68세 여자환자로 2년 6개월 전부터 발생한 인후통을 주소로 내원하였다. 환자는 과거력 상 5년 전부터 갑상선 기능항진증으로 Metimazole을 복용 중이었으며 당뇨 및 고혈압으로 약물치료 중이었다. 흡연 및 음주의 경력은 없었다. 
   2002년 10월 내원하여 시행한 내시경 소견 상 후두개 종양이 의심되었고, 2002년 10월 30일 레이저를 이용한 성문상부 후두 아전절제술을 시행하였고, 병리조직검사 상 신경내분비종양으로 진단되었다.
   경과관찰 중 2003년 12월 30일 재발이 의심되어 2004년 1월 5일 레이저를 이용한 후두 종양제거술을 다시 시행하였다. 환자는 술후 합병증으로 우측 진성대 마비가 있으며 약간의 흡인을 호소하였다. 2004년 7월 22일 국소 재발을 의심하여 레이저를 이용한 재수술을 시행하였으나 원발 부위는 섬유조직으로 판명되었다. 하지만 혈중 칼시토닌 수치가 증가하여 재발이 의심되는 상태이다. 특히 환자의 추적검사로 시행한 혈중 칼시토닌 수치는 종양의 재발과 일치하는 소견을 보여 이를 뒷받침해 주고 있다(Fig. 8). 하지만 18F FDG-PET를 이용한 추적 검사는 별다른 도움을 주지 못하는 것으로 나타났다.

고     찰

   후두에서 발생한 신경내분비종양은 임상양상과 조직의 기원, 그리고 조직학적 형태와 면역화학염색 등의 방법에 따라 분류된다.²⁾ 1988년 Woodruff 등³⁾은 large cell neuroendocrine carcinoma와 small cell neuroendocrine carcinoma의 두 종류로 분류하였다. 1988년 Wenig 등⁴⁾은 well differentiated neuroendocrine carcinoma, moderately differentiated neuroendocrine carcinoma, poorly differentiated neuroendocrine carcinoma의 세 종류로 분류하였다. 1989년 Ferlito와 Friedmann⁵⁾는 4가지 종류의 후두 신경내분비종양 분류법을 제안하였다. typical carcinoid, atypical carcinoid, small cell neuroendocrine carcinoma, paraganglioma 등의 4가지이며, small cell neuroendocrine carcinoma는 다시 oat cell, intermediate cell, combined type의 3가지로 세분하였다. 1991년 World Health Organization's Classifications of Tumors of the Upper Respiratory Tract and Ear⁶⁾에서는 carcinoid tumor, atypical carcinoid tumor, small cell carcinoma, paraganglioma의 4가지 이름으로 분류하기로 하였다. 같은 해 Ferlito와 Rosai⁷⁾는 후두 신경내분비종양을 크게 두 종류의 그룹으로 나누기를 제안하였다. 상피성 기원(epithelial origin)과 신경성 기원(neural origin)의 두 그룹인데, 상피성 기원의 종양은 typical carcinoid, atypical carcinoid, small cell neuroendocrine carcinoma가 포함되고, 신경성 종양은 paraganglioma가 포함된다. 이상의 분류들을 정리하면 Table 1과 같다.
   후두 신경내분비종양의 종류별 발생빈도는 산출하기가 어렵다. 왜냐하면, 많은 수의 atypical carcinoid가 paraganglioma로 오인되기도 하고, typical carcinoid는 가끔 갑상선 수질성 암종(medullary carcinoma of the thyroid gland)과 오인되기도 하기 때문이다. 또한 small cell neuroendocrine carcinoma는 종종 미분화 암종(undifferentiated carcinoma)으로 분류되기도 한다. 후두의 신경내분비종양은 그 진단과 치료법이 계속 연구중인 질병으로, 그 조직학적인 분류가 치료와 예후에 커다란 영향을 미치므로, 조직학적으로 세분하여 진단하는 것이 필수적이다.
   먼저 typical carcinoid tumor는 WHO 분류에 의하면 carcinoid tumor라고 불리는 것으로, well differentiated neuroendocrine carcinoma로 분류되기도 한다. 아주 드문 형태이며, 문헌상으로는 12예 정도만이 보고되어 있다. 대부분 성문 상부에서 발생하며, 피열 연골부에 발생한 경우가 1예 보고되어 있다.⁸⁾ Argyrophil 염색에서는 특징적으로 양성이며, argentaffin 염색에서는 보통 음성이다. Typical carcinoid tumor는 반드시 atypical carcinoid tumor와 구분되어야 하는데, 조직화학적 검사와 면역조직화학적 검사상으로는 염색되는 종류가 거의 같으므로 감별이 어렵다. 그러므로 반드시 광학 현미경하에서 형태상으로 감별되어야 하며 신경내분비종양 표지자 검사는 신경내분비종양임을 확인하는데 보충적으로 사용한다. Typical carcinoid tumor는 보존적 절제수술이 일차적 치료이고, 광범위한 종양은 후두 전적출술을 시행할 수 있으며, 경부청소술은 림프절 전이가 있는 경우에만 시행한다.
   다음으로 atypical carcinoid tumor는 moderately differentiated neuroendocrine carcinoma 또는 large cell neuroendocrine carcinoma로도 불리는 형태로서, 후두의 비상피성세포암 중에서 가장 흔한 것으로 알려져 있다. 약 300예 이상이 보고되어 있으며, 그 중 90% 이상이 성문상부에 발생한다고 알려져 있다. 남자에게 흔하며 60에서 70대에 흔히 발견되고, 환자는 대부분 중등도의 흡연자이다. 본원에서 치험한 증례도 모두 atypical carcinoid로 분류되었다. 초기 증상은 종양의 위치에 따라 다르며, 카르시노이드증후군(carcinoid syndrome)도 가끔 보고 되고 있다.⁹⁾ 종양은 상피하에 nodular 또는 polypoid 한 형태로 발생하며 덮고 있는 상피는 궤양이 있을 수 있다. 
   현미경적으로 polygonal, with amphophilic to eosinophilic cytoplasm & centrally or eccentrically placed nucleus often with hyuperchromasia & prominent nucleoli 세포들은 psuedo-Zellballen 형태로 배열되어 있을 수 있는데, Zellballen 형태는 paraganglioma에서 특징적인 것으로 이러한 세포 배열 때문에, paraganglioma로 오진될 수 있다. 또한 세포질은 calcitonin에 강하게 염색되므로 갑상선 수질성 암종으로 오인되기도 한다. 그 외 mucinous 변화가 있을 수 있으며(mucinous carcinoid) 또는 spindle cell이 특징적인 형태로 보일 수도 있다(spindle cell carcinoid). Argyrophil 염색에서는 대부분 양성이며, argentaffin 염색에도 양성일 수 있다. 대부분의 상피성 표지자와 신경내분비성 표지자에 모두 양성이다. 특징적으로 calcitonin에 양성으로 보이면 진단 가능하다. Atypical carcinoid의 80% 이상에서 양성을 보인다. 5-HIAA의 혈청농도 상승이 질병특유(pathognomonic) 현상이라고 한다. 전자현미경상으로 paraganglioma와 감별이 필요한데 이는, 상피성 표지자에 염색되는 것으로 구별이 된다. 또한 atypical carcinoid는 편평세포암종과도 감별을 해야 한다. Atypical carcinoid는 전이를 잘하므로 치료 전 병기 판정이 중요하다. 새로운 전이 진단방법으로 MIBG(metaiodobenzylguanidine) scan 또는 Radiolabelled somatostatin receptor scintigraphy가 사용되고 있다.¹⁰⁾ 치료는 수술적 치료가 일차적 치료이며, 경부청소술도 필요하다. 원격전이, 특히 피하전이가 흔히 발생하는데(약 22%), 이에 대해서는 외과적 절제로 치료한다. 방사선 치료에는 거의 효과가 없는것으로 알려져 있다. Atypical carcinoid는 전신전이를 잘하는 악성 종양이며, 5년 생존율은 48% 정도로 알려져 있다.
   Small cell neuroendocrine carcinoma는 small cell carcinoma 또는 poorly differentiated neuroendocrine carcinoma라고 불리는 것으로 small cell neuroendocrine carcinoma는 폐 다음으로 후두에서 흔히 발생하는 것으로 알려져 있다. 대략 160명의 증례가 보고되고 있으며, 후두에서는 대부분 성문 상부에 발생한다. 역시 남자 흡연자에 흔하며 50~70세에 흔히 발생한다. 부신생물증후군(paraneoplastic syndrome)이 종종 발생한다. 현미경적 소견으로 진단되며 면역조직화학적 검사와 광학 현미경에 의해 확진할 수 있다. 치료 전 전신전이 검사가 필수적이며, 전신항암화학요법 후 방사선 치료가 최근의 치료경향이다. 후두의 신경내분비종양 중 가장 예후가 나빠서 5년 생존율은 약 5% 정도로 알려져 있다.
   Paraganglioma는 90% 이상이 성문 상부에서 발생하며, 성문 하부에서 발생하는 경우도 있다. 다른 종류와는 다르게 후두의 신경내분비 종양 중 유일하게 여성에게 많으며(남녀비가 1：3), 중년에 흔하다. 부신생물증후군(paraneoplastic syndrome)이 동반된 보고는 없다. 점막 하에서 발생하는 종양으로 chief cell이 clusters와 round cell nests를 이루며 배열되고 주위는 풍부한 혈류통로를 포함한 섬세한 기질로 둘러싸여있다. Paraganglioma의 악성화 가능성¹⁰⁾에 대해서는 논란이 많은데, Barnes¹²⁾는 알려진 대부분의 malignant paraganglioma는 atypical carcinoid tumor의 오진일 것이라고 했으며, 믿을만한 metastatic paraganglioma는 문헌상 단 한 예뿐이라고 한다. Paraganglioma와 atypical carcinoid를 현미경적 소견만으로 감별하는 것은 쉽지 않다. 그래서 면역세포화학적 검사가 중요한데, paraganglioma의 chief cell은 대부분 chromogranin, Leu 7 PGP-9.5, synaptophysin, NSE 같은 neuroendocrine marker에는 양성을 보이지만, cytokeratin, CEA, EMA 같은 epithelial marker에 대해서는 음성을 보이는 것으로 atypical carcinoid와 구별된다. 치료는 국소절제술이 일차적 치료이며, 보통 변형 외측 인두절개술(modified lateral pharyngotomy) 접근법으로 시술한다. 선택적 경부청소술을 시행하지 않으며, 경부종양이 있으면 이는 metachronous carotid body paraganglioma일 것이다. 후두의 paraganglioma는 특징적으로 양성 종양이다.¹³⁾ 이상의 각 종류별 임상적 특징을 Table 2에 정리하였다.
   저자들이 치험한 후두의 신경내분비종양 4예 중 3예는 Atypical carcinoid였고, 1예는 poorly differentiated neuroendocrine carcinoma로 large cell type이었다. 남녀비는 3：1이었으며 4예 모두 성문상부에 발생하였고 애성, 연하곤란, 연하통 등의 증상을 호소하였다. 4예 모두 면역조직형광염색을 시행하였다(Fig. 9). 3예에서 경부전이가 발생하였고 그 중 1예는 피부전이도 발생하였다. 치료는 4예 모두에서 수술을 시행하였고 2예가 방사선 치료, 1예가 항암화학요법과 병합하여 치료하였다. 2예의 환자가 사망하였고, 2예의 환자는 현재 무병생존으로 경과관찰 중이다. 대부분의 환자에서 환자의 추적검사로 시행한 혈중 calcitonin 수치는 종양의 임상 경과와 일치하는 소견을 보여 좋은 지표가 됨을 알 수 있었지만 ¹⁸F FDG-PET를 이용한 추적 검사는 별다른 도움을 주지 못하는 것으로 나타났다(Table 3).

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