서     론

   노인성 난청(Presbycusis)은 연령증가에 따른 가장 흔한 감각 신경성 기능저하의 한 질환으로서 60대의 35% 이상, 70대에서는 50% 이상이 일상 생활의 어려움을 호소하고 있으며 이 또한 고령화 사회, 환경 인자 등으로 인하여 빈도가 점점 증가하고 있는 추세이다.¹⁾ 노인성 난청의 전형적 소견으로는 고음 영역에서 상칭적인 감각신경성 난청의 형태로 나타나며, 남성이 여성보다 더 심하게 영향을 받는 것으로 알려지고 있다.²⁾ 비록 연령증가에 따른 청력 역치의 저하가 일정한 변화 곡선을 지니더라도 노인성 난청의 시작 연령대와 진행형태, 그리고 중증도 등은 매우 심한 편차를 보이고 있음을 알 수 있다. 60대 남성의 고음 영역의 청력검사에서 최하위 10%에서는 55~75 dB의 청력 역치를 보이며, 최상위 10%에서는 10 dB보다 더 좋은 결과를 보이기도 하는데 이러한 수치는 연령의 증가에 따라서 고음 영역에서 더 큰 변화를 초래하는 것으로 알려지고 있다.
   소리의 인지 능력은 매우 복잡한 경로를 통하여 발생되는데 이 경로의 구성 요소들 또한 연령의 증가에 따라서 기능의 변화가 발생하여 청력의 저하를 초래한다. 노인성 난청은 청각유모세포, 청신경세포 그리고 혈관선조의 변성과 연관이 되지만 변성과정의 정확한 기전은 아직 명확하지는 않다. Schuknecht 등은 인간의 측두골 병리조직 분석과 청력 소견을 종합하여 노인성 난청은 크게 네 종류의 형태를 지니며 조직 소견에 따라서 청력검사의 형태도 다르게 나타난다고 보고하였다.³⁾ 이 분류에 따르면 순음청력검사에서 고음 영역에서 청력 역치의 저하를 보이는 경우 와우 기저부의 유모세포의 손상에 의한 것으로 이를 sensory presbycusis라고 하였으며 청력이 편평하거나 완만하게 하강 곡선을 보일 경우는 대개 혈관선조의 위축변화에 의한 것으로 이를 strial presbycusis로 명명하였다. 세 번째 형태는 와우 전체의 와우신경세포의 결손을 보이는 neural presbycusis로 여기서는 점진적인 어음 분별력의 감소를 보인다. 네번째는 청력검사에서 하강 곡선이 특징인 cochlear conductive presbycusis로 병리 소견과 특별한 연관이 없는 것으로 알려졌다. 최근의 연구에서는 유모세포의 손상, 혈관선조의 퇴화, 그리고 신경세포의 손상들이 노인성 난청에서 나타나고는 있지만 이러한 변화가 독특한 청력검사 결과의 형태를 가지는 것이 아니라는 보고도 있다.⁴⁾
   저자는 현재까지 알려진 노인성 난청의 분류 및 원인 등을 토대로 하여 환경 위험 인자 및 최근 보고되고 있는 예방 치료에 대하여 알아보고자 한다. 

본     론

Age-related changes in the auditory system
   노령 인구의 15% 정도에서 신경과적 질환에 관계 없이 감각 운동성 장애를 지니고 있다고 알려지고 있다. 조직학적으로 노령자의 귀의 변화는 유모세포의 결손, 조직의 변성, 그리고 와우 측벽의 apoptosis 등이 관찰된다.⁵⁾
   이러한 청각기의 해부학적 변화는 청력 기능에 영향을 미치는 생리적 변화에 의해서도 초래할 수 있다.
   노화 현상은 대사작용과 생리작용의 점진적 변화에 의한 부산물의 생체 축적에 의해 질병의 감수성의 증가를 초래 하는 것으로 알려지고 있다. 생체 기전의 부전에 의하여 노화 현상을 초래하는 요소는 4가지로 요약할 수 있다.

Gene repression
   체계적으로 프로그래밍된 나이에 따른 유전자 변형과정으로 이 과정을 통하여 RNA 합성의 연속적인 쇠퇴로 chromatin의 축적으로 세포 내의 potassium의 증가를 초래하여 homeostsis의 부전을 초래한다.⁶⁾

Intercellular communication
   정상적인 세포 정렬에서는 서로 급속히 분자 이동을 할 수 있는 공간적 배열을 하고 있는데 노화과정에서 이러한 정렬의 파괴가 올 수 있으며 이것은 주로 gap junction protein과 connexin-26의 변이에 의해서 발생한다고 알려졌으며 노인성 난청의 기전과 비슷한 것으로 보인다.

Waste accumulation
   세포내 부산물의 자정작용의 저하로 체내 결손부위의 확대를 초래하는 것으로 혈관내막의 비후와 lipofuscin의 축적, 그리고 collagen의 손상을 야기시킨다.

Age-related depletional defects
   연령증가에 따른 세포 작용의 점진적 파괴로 생체 기관의 작용이 급속히 저하되는 현상을 말한다.⁷⁾
   위의 사항을 종합하여 보면 청각기의 노화는 신체 모든 장기의 복합적 조절 작용의 파괴에 의하여 나타나는 인체 노화과정의 일부임을 알 수 있으며 노화에 의한 노인병 자체가 하나의 특정 질환으로만 이루어진 것이 아닌 신체 장기의 복합적 장애를 동반한 질환으로 이해하여야 할 것으로 보인다. 
   최근 보고되고 있는 telomerase 이론에 의하면 DNA의 반복적 sequencing이 일어나는 telosomere가 노화에 의해 telomerase의 활동 저하로 변이를 초래하여 체내 노화과정에 의한 부작용을 유발한다고 알려졌으며 이 또한 presbycusis의 기전의 설명에서도 부합되는 것으로 알려졌다.^{8)9)10)11)12)}

Causes of presbycusis：Environmental risk factors
   Presbycusis는 이미 알려진 여러 환경적 요소의 복합적 작용에 의하여 발생되는 것으로 알려졌다. 하지만 이러한 요소들이 어떤 기전으로 귀의 기능적 변화를 증폭시키는지, 그리고 어떤 생리적 변화를 초래하는지는 분명하지는 않다.¹³⁾ 소음 폭로는 난청을 초래하는 환경적 요소 중 제일 많이 알려져 있다.¹⁴⁾ 과도한 소음은 와우의 대사성 기능과 기계적 기능의 손상을 야기시키는데 기계적 손상은 고음 강도의 소음에 의해 야기되며, 반면 대사성 와우기능 손상은 저음 영역의 소음에서 야기되는 것으로 알려지고 있다. 그리고 이러한 변화의 과정에 free radicals과 다른 reactive endogenous substances가 중요한 역할을 하고 있다고 알려졌다.¹⁵⁾ 소음성 난청의 초기 변화는 와우의 외유모세포의 소실이며 장기간 폭로시 내유모세포의 소실을 유발하게 된다.¹⁶⁾ 하지만 궁극적으로는 일상에서의 소음 폭로에 의한 난청과 presbycusis는 청력 측정과 조직소견으로는 구별을 하기가 힘들다고 알려졌다.^17)18)19)
   이독성 약제의 사용, 특히 노년층, 또한 난청을 초래하는 중요한 원인으로써 간 기능과 신장 기능의 저하에 따라서 혈중농도의 증가를 가져온다.²⁰⁾ Aminoglycoside계 항생제는 소음성 난청과 비슷한 형태의 난청을 초래하는 것으로 고음 영역에서 비가역적 난청을 발생시키며 소음과 동반시 그 부작용이 증폭되는 것으로 알려졌다.²¹⁾ 정상적으로는 aminoglycoside계 항생제의 이독성은 약물의 용량과 관계되지만 사람에 따라서는 약제의 감수성에 의해 결정되는 것으로 알려지고 있다. 이러한 환자들에서는 mitochondrial 12S ribosomal RNA gene(1555A→G)의 변이가 있는 것으로 aminoglycoside-induced 난청의 17~ 33%에서 관찰된다고 알려졌다.²²⁾²³⁾ 항암제인 cisplatin은 초기에 외유모세포의 변성을 초래하지만 계속 투여시 내유모세포의 변성도 초래하며 이 또한 고음 영역에서 비가역적 난청을 유발하는 것으로 보고되고 있다.²⁴⁾ Salicylate는 외유모세포의 세포막 전도를 증가시켜 cochlear amplfier의 gain을 감소시켜 가역적 난청과 이명을 야기시키는 것으로 알려졌다.²⁵⁾ Furosemide, ethacrynic acid 같은 loop diuretics는 혈관선조의 ion balance의 변화로 가역성 난청을 초래하지만 aminoglycoside계 약물과 병용 투여시 이독성 작용이 증폭되어 비가역성 난청을 초래하는것으로 알려졌다.²¹⁾ 그 외 흡연과 음주가 난청을 초래한다는 보고가 있지만 그 기전과 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있는 것으로 알려지고 있다.^26)27)28)29)

Causes of presbycusis：Medical risk factors
   의학적 조건들도 난청의 선행 원인이 될 수 있다. 순환기계 질환은 노년층에서 유병률이 높은 것으로 이 또한 난청과 관련될 수 있다. 순환기계 질환(stroke, coronary heart disease, intermittent claudication)들은 저음 영역의 난청과 관련된다고 한다. 저음 영역의 난청은 혈관선조의 위축을 야기 시키는 미세혈행장애 질환과 관련된다고 한다.²⁸⁾ 고혈압과 수축기 혈압은 청력 역치에 영향을 미친다는 보고가 있다.²⁷⁾ 그 외 고지혈증과 당뇨병에서도 고음 영역의 감각신경성 난청을 초래한다고 한다.²⁸⁾³⁰⁾ 당뇨에서의 난청을 초래하는 기전에 대하여 두 가지의 가능성을 제시하는데 첫째는 내이로 흘러가는 혈행장애로 인하여 와우 자체의 손상에 의한 난청 기전과 둘째는 청신경의 신경염에 의한 후미로성 난청이 온다는 기전이다. 최근에는 mitochondrial DNA 변이가 성인성 당뇨병 환자의 감각신경성 남청과 관련된다는 보고도 있다.³¹⁾ 신부전증 환자에서는 고음 영역의 난청을 초래하는 것으로 알려졌는데 이는 주로 치료와 병 자체의 진행 양상에 의해 좌우되는 것으로 전자의 예로는 만성 투석, 신장 이식과 이독성 약제 사용을 들 수 있으며 후자의 경우는 uremic neuropathy, electrolyte imbalance, premature cardiovascular disease, shared angiotenicity between kidney and cochlea 등이다.³²⁾

Cause of presbycusis：Genetic study
   노인성 난청의 유전학적 위험 요소에 대한 연구의 선행 조건으로는 phenotype에 대한 분명한 정의가 필요하다. 연구는 주로 환자의 DNA 변이에 대하여 이루어지고 있으며, 연령대별, 성별과 각각의 음역별 청력 역치가 달라지기 때문에 Z-score로 median hearing threshold를 구하여 ISO 7079(threshold of hearing by air conduction as a function of age and sex for otologically normal persons；International Organization for Standardization, 1984)로 기술하였다.³³⁾ 

Cause of presbycusis：Oxidative imbalance
   Oxidative imbalance는 aged cochlea의 생리기전 설명에 적합한 모델로 알려져 있다. 이러한 현상으로 인하여 reactive oxygen species의 부산물의 증가와 방어 기전의 쇠퇴를 야기시키는 것으로 알려지고 있다. Oxidant stress의 표식자인 lipid peroxidation, glutathionylation 그리고 nitrosylation of protein의 축적이 증가하며, 반면 antioxidant defenses인 AIF, SOD2 등은 연령이 증가함에 따라 감소하는 것으로 보고되고 있다. 
   이미 알려진 것 처럼 노화에 의해서 야기된 내이의 미토콘드리아 쇠퇴는 이러한 oxidative stress의 작용으로 이루어 지리라고 본다.³⁴⁾³⁵⁾ 미토콘드리아 효소인 SOD2는 정상적으로 superoxide radical의 형성을 억제시키는 작용이 있으나 연령증가에 따라서 이러한 antioxidant reaction이 떨어지게 된다. 하지만 SOD2의 mRNA는 변화가 없는 것으로 알려져 이것은 gene expression의 감소와는 관련이 없는 것으로 보아서 미토콘드리아의 단백물질의 비활성이 이 반응과 관계되는 것으로 사료된다.³⁶⁾
   AIF는 DNA의 transcription 역할을 하는 부위와 결합하는 작용과 oxido-reductase activity를 수행하는 부위와 결합을 통하여 antioxidant reaction을 수행하는 것으로 알려지고 있다.³⁷⁾³⁸⁾ Aged ear에서는 이러한 antioxidant reaction이 감소하여 와우 조직 내에서 oxidative stress가 외유모 세포로부터 점차 혈관선조까지 진행되어 난청의 정도가 증가함을 알 수 있다.³⁹⁾ 그리고 oxidative sress는 supporting cell보다 외유모세포에서 초기에 apoptosis를 유발시키는 것으로 알려지고 있다.⁴⁰⁾ 

Treatment 
   모든 형태의 난청은 의사전달과정뿐만 아니라 삶의 질에도 영향을 미친다. 대개의 노인성 난청의 치료는 개개인의 삶의 질 향상에 목적을 두고서 보청기를 사용한 청음의 증폭에 역점을 두고 있다.⁴¹⁾ 그러므로 치료의 효과는 원활한 의사전달과정 이상의 목적을 이루는데 있다. 즉 현재의 치료는 소실된 청력의 회복에 있는 것이 아니라는 것이다. 청력 회복에 대한 연구는 아직은 과학적 난제로 남아 있다.

Prevention 
   비록 어느 정도의 sensory presbycusis는 피할 수 없는 것이지만 이러한 노인성 청력저하 현상은 생활 중 해로운 소음을 회피하거나 혹은 적합한 귀마개를 사용함으로써 충분히 감소시킬 수가 있다. 귀마개(ear plug)의 착용으로 대략 15~25 dB의 소음 감소 효과를 보게 되므로 다소 시끄러운 환경에서도 작업을 원활히 수행할 수 있도록 해주는 것으로 알려지고 있다. 
   총소리나 시끄러운 음악 소리 등 일상 생활에서 접하는 소음 누적은 결국 나이가 듦으로 인하여 의사전달과정의 어려움으로 남게 된다.
   심혈관계 질환, 예를 들면 stroke, myocardial infarction, hyperlipidemia, 그리고 diabetes mellitus 같은 경우 노인 연령에서 심각한 난청을 초래하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 건강한 육체와 몸매를 유지하는 것이 모든 질병의 예방 효과와 마찬가지로 노인성 난청의 빈도를 낮추리라고 본다.
   고지방 다이어트는 필수적으로 난청과 연관된다고 한다.⁴²⁾ 하지만 동물 실험을 통하여 평소의 low-carolic diet는 수명 연장과 노인성 난청의 빈도를 낮춘다고 보기는 힘들다는 보고도 있다.⁴³⁾ 노화 현상의 예방과 인간 수명의 연장을 위해 그 효과에 대해 아직 의문의 여지는 있지만 anti-oxidant agent의 효과에 대한 연구가 많이 시행되고 있다.

Prevention of cell death 
   환경 인자 중 이독성과 소음에 의한 유모세포의 손상을 예방하는 세 가지 물질에 대한 연구와 보고가 증가하고 있다. 이러한 물질들로는 neurotrophic factor계와 anti-oxidants, 그리고 anti-apoptotic agent같은 분자물질들이 속한다. 이 분자 물질들은 임상적으로 손상에 적절하게 반응하는 능력을 가지고 있다고 한다. 하지만 이러한 물질에 의한 치료 효과는 예방적인 입장에서의 고려 대상이지 기존의 질환에 대한 치료 효과는 없는 것으로 알려지고 있다.

Neutrophic factors
   Neutrophic factor(NF)는 주로 신경단위뿐만 아니라 청각기의 상피층같은 비신경단위 조직(non-neuronal tissue)에 많은 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 정상적인 청각신경단위 발생 과정의 중요한 factor로는 brain derived neurotrophic factor(BDNF)와 neurotrophin 3(NT-3)을 들 수 있다.⁴⁴⁾ NT-3는 청각기의 감각상피의 발생에도 중요한 역할을 한다고 한다.⁴⁵⁾ BDNF와 NT-3는 glial cell-line derived neurotrophic factor(GDNF)와 비슷하게 성숙된 청각유모세포의 손상으로 부터의 방어인자 역할을 수행하는 것으로 알려지고 있다.^46)47)48)
   하지만 이러한 방어 기전도 정상적인 생체 내에서 초기에 일어나다가 자극의 정도가 지속할 때는 그 능력의 한계를 접하게 된다. 그러므로 앞으로의 예방 치료는 anti-oxidant와 NF, NMDA 형태의 glutamate receptor antagonist, nitric oxide(NO)blocker와 anti-apoptotic agent의 병합 치료에 목표를 두는 것이 좋을 것으로 사료 된다.⁴⁹⁾

Anti-oxidants 
   ROS(reactive oxygen substance)는 cell death, 세포 치환같은 변화를 가져와 조직 내의 손상을 가져오는 것으로 anti-oxidants의 사용은 조직 내의 free radical 제거에 이론적으로 적합한 방어 인자로 작용할 것으로 본다.
   실제로 deferoxamine, dihydroxylbenzoate와 같은 iron chelator는 aminoglycoside계의 내이 독성 작용의 방어에 탁월하다는 보고가 있다.⁵⁰⁾ 현재 안전하면서 저비용의 약제로 아스피린의 유용성에 대한 보고가 증가하고 있다.⁵¹⁾

Anti-apoptotic agents
   일반적으로 cell death cascade는 비교적 제한된 과정과 분자물질에 의하여 급속히 진행되는 것으로 알려지고 있다. 이러한 cascade에서 분자물질의 signaling 동정은 cell death의 예방에 상당한 도움을 주는 것으로 본다. 예를 들면 겐타마이신의 이독성에 의한 유모세포의 cell death와 apoptosis에 JNK가 관여하는 것으로 알려졌는데 이 과정은 CEP-134731의 주입으로 상당히 통제할 수 있음을 알 수 있다.⁵²⁾⁵³⁾ 그 외 organ of Cori의 apoptosis에 영향을 미치는 caspase의 inhibitor로는 Z-VAD-FMK를 들 수 있는데 주로 caspase-3 dependent apoptosis에 효과적인 inhibitor로 작용한다고 알려져 있다.⁵⁴⁾ 최근에는 caspase inhibitor가 내이의 손상 방어 작용에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 이에 대한 임상적 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다.

결     론

   노인성 난청은 우리 사회가 점점 노령화 시대로 접어 듦으로 인하여 그 수도 증가 추세이며 이비인후과 영역에서 장애진단서 발부의 상당한 부분을 차지하고 있음을 주지하고 있다. 이러한 노인성 난청의 경우 그 질환 단독으로 치료 및 예방에 궁극적 목표를 두는 것 보다는 전신적 노화에 대한 근본적 인식의 변화가 필요하리라 본다. 최근에는 C57B6/J mice에 항산화제의 투여, gene therapy, stem cell 국소 주입 등의 많은 연구가 진행되고 있으며, 향후 이에 대한 체계적 연구가 더욱 더 필요하리라고 본다.

1. Fransen E, Lemkens N, Van Laer L, Van Camp G. Age-related hearing impairment (ARHI): Environmental risk factors and genetic prospects. Exp Gerontol 2003;38(4):353-9.

2. Davis A. Prevalence of hearing impairment. In: Davis A, editor. Hearing in Adults. Whurr Publishers Ltd. London:1994. p.43-321.

3. Schuknecht HF, Gacek MR. Cochlear apthology in presbycusis. An Otol Rhinol Laryngol 1993;102(1 pt 2):1-16.

4. Saitoh Y, Hosokawa M, Shimada A, Watanabe Y, Yasuda N, Murakami Y, et al. Age-related cochlear degeneration in senescence-accelerated mouse. Neurobiol Aging 1995;16(2):129-36.

5. Cohn ES. Hearing loss with aging: Presbycusis. Clin Geritar Med 1999;15(1):145-61.

6. Semsei I, Szeszak F, Nagy I. In vivo studies of age dependent decrease of the rates of total and mRNA synthesis in the brain cortex in the rats. Arch Gerontol Geriatr 1982;1(1):29-42.

7. Strehler BL. Aging: A challenge to science, society and the individual. Clin Geriatr Med 1985;1(1):5-13.

8. Pommier JP, Lebeau J, Ducray C. Chromosomal instability and alteration of telomere repeat sequences. Biochimie 1995;77(10):817-25.

9. Shay JW, Wright WE. Telomerase activity in human cancer. Curr Opin Oncol 1996;8(1):66-71.

10. Hiyama K, Hirai Y, Kyoizumi S, Akiyama M, Hiyama E, Piatyszek MA, et al. Activation of telomerase in human lymphocytes and hematopoietic progenitor cells. J Immunol 1995;155(8):3711-5.

11. Kane DJ, Sarafian TA, Anton R, Hahn H, Gralla EB, Valentine JS, et al. Bcl-2 inhibition of neural cell death: Decreased generation of the reactive oxygen species. Science 1993;262(5137):1274-7.

12. Korsmeyer SJ, Yin XM, Oltvai ZN, Veis-Novack DJ, Linette GP. Reactive oxygen species and regulation of cell death by the Bcl-2 gene family. Biochim Biophys Acta 1995;1271(1):63-6. 

13. Wright A, Davis A, Bredberg G, Ulehlova L, Spencer H. Hair cell distributions in the normal human cochlea. Acta Otolaryngol Suppl 1987;444:1-48.

14. Mulroy MJ, Henry WR, McNeil PL. Nose-induced transient microlesions in the cell membrane of auditory hair cells. Hear Res 1998;115(1-2):93-100.

15. Yamasoba T, Nuttall AL, Harris C, Raphael Y, Miller JM. Role of lutathione in protection against noise-induced hearing loss. Brain Res 1998;784(1-2):82-90.

16. Emmerich E, Richter F, Reinhold U, Linss V, Linss W. Effects of industrial noise exposure on distortion product otoacoustic emissions (DPOAEs) and hair cell loss of the cochlea-long term experiments in awake guinea pig. Hear Res 2000;148(1-2):9-17.

17. Corso JF. Support for Corso's hearing loss model. Relating aging and noise exposure. Audiology 1992;31(3):162-7.

18. Passchier-Vermeer W. Measurement and rating of impulse noise in relation to noise-induced hearing loss. In: Rossi G, editor. Noise as apublic health problem. Milano;1983. p.143.

19. Henderson D, Subramanian M, Boettcher FA. Individual susceptibility to noise-induced hearing loss: An old topic revisited. Ear Hear 1993;14:152-68.

20. Clark WW. Noise exposure from leisure activities: A review. J Acoust Soc Am 1991;90:175-81.

21. Aran JM, Hiel H, Hayashida T. Noise, aminoglycosides, diuretics. In: Dancer A, Henderson D, Salvi R, Hmernik R, editors. Noise induced hearing loss. Mosby. St Louis;1992. p.188-95.

22. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, Bu X, Oztas S, Qiu WQ, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-indced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993;4(3):289-94.

23. Usami S, Abe S, Akita J, Shinkawa H, Kimberling WJ. Sensorineural hearing loss associated with mitochondrial mutations. Adv Otorinolaryngol 2000;56:203-11.

24. Boettcher FA, Gratton MA, Bancroft BR, Spongr V. Interaction of noise and other agents: Recent advances. In: Dancer A, Henderson D, Salvi R, Hmernik R, editors. Noise induced hearing loss. Mosby. St Louis;1992. p.175-87.

25. Stypulkowski PH. Mechanisms of salicylate ototocity. Ear Rs 1990;46(1-2):113-45.

26. Rosenhall U, Sixt E, Sundh V, Svanborg A. Correlations between presbycusis and extrinsic noxious factors Audiology 1993;32(4):234-43.

27. Brant LJ, Gordon-Salant S, Pearson JD, Klein LL, Morrell CH, Metter EJ, et al. Risk facors related to age associated hearing loss in the speech frequencies. J Am Acad Audiol 1996;7(3):152-60.

28. Gates GA, Cobb JL, D'Agostino RB, Wolf PA. The relation of hearing in the elderly to the presence of cardiovascular risk factors. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993;119(2):156-61.

29. Fuortes LJ, Tang S, Pomrehn P, Anderson C. Prospective evaluation of association between hearing sensitivity and selected cardiovascular risk factors. Am J Ind Med 1995;28(2):275-80.

30. Kurien M, Thomas K, Bhanu TS. Hearing threshold in patients with diabetes mellitus. J Laryngol Otol 1989;103(2):164-8.

31. Janssen GM, Maassen JA, van Den Ouweland JM. The diabetes-associated 3243 mutation in the mitochondrial tRNA (Leu(UUR)) gene causes severe mitochondrial dysfunction without a strong decrese in protein synthesis rate. J Biol Chem 1999;274(42):29744-8.

32. Antonelli AR, Bonfioli F, Garrubba V, Ghisellini M, Lamoretti MP, Nicolai P, et al. Audiological findings in eiderly patients with chronic renal failure. Acta Otolaryngol Sppl 1990;476:54-68.

33. Page GP, Amos CI. Comparison f linkage-dequilrium meths for localization of gene influencing quantitative traits in humans. Am J Hum Gent 1999;64(4):1194-205.

34. Pickles JO. Mutation in mitochondrial DNA as a cause of presbycusis. Audiol Neurootol 2004;9(1):23-33.

35. Seidman MD, Bai U, Khan MJ, Quirk WS. Mitochondrial DNA deletion associated with aging and presbycusis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123(10):1039-45.

36. Basoah A, Matthews PM, Morten KJ. Rapid rates of newly synthesized mitochondrial protein degradation are significantly affected by the generation of mitochondrial free radicals. FEBS Lett 2005;579(28): 6511-7. 

37. Mate MJ, Ortiz-Lombardia M, Boitel B, Haouz A, Tello D, Susin SA, et al. The crystal structure of the mouse apoptosis-inducing factor AIF. Nat Struct Biol 2002;9(6):442-6.

38. Ye H, Cande C, Stephanou NC, Jiang S, Gurbuxani S, Larochette N, et al. DNA bindind is required for the apoptogenic action of apoptosis inducing factor. Nat Strut Biol 2002;9(9):680-4.

39. Schuknecht HF. Pathology of the ear. Cambridge:Harvard University Press;1974. p.388-409.

40. Sha SH, Taylor R, Forge A, Schacht J. Differential vulnerability of basal and apical hair cells is based on intrinsic susceptibility to free radicals. Hear Res 2001;155(1-2):1-8.

41. Mulrow CD, Aguilar C, Endicott JE. Quality of life changes and hearing impairment: A randomized trial. Ann Intern Med 1990;113(3): 188-94.

42. Rosen S, Olin P, Rosen HV. Dietary prevention of hearing loss. Acta Otolaryngol 1970;70(4):242-7.

43. Willott JF, Erway LC, Archer JR, Harison DE. Genetics of age-related hearing loss in mice II. Strain differences and effects of caloric restrictionon cochlear pathology and evoked response thresholds. Hear Res 1995;88(1-2):143-55.

44. Fritzsch B, Farunas I, Reichardt LF. Lack of neurotrophin 3 causes losses of both classes of spiral ganglion neurons in the cochlea in a region-specific fashion. J Neurosci 1997;1(16):6213-25.

45. Fritzsch B, Barbacid M, Silos-Santiago I. Nerve dependency of developing and mature sensory receptors cells. Ann NY Acad Sci 1998;855:14-27.

46. Gao WQ. Therapeutic potential of neurotrophins for treatment of hearing loss. Mol Neurobiol 1998;17(1-3):17-31.

47. Marzella PL, Gillespie LN, Clark GM, Bartlett PF, Kilpatrick TJ. The neurotrophins act synergistically with LIF and members of the TGF-beta superfamily to promote the survival of spiral ganglia neurons in vitro. Hear Res 1999;138(1-2):73-80.

48. Keithley EM, Ma CL, Ryan AF, Louis JC, Magal E. GDNF protects the cochlea against noise damage. Neuroreport 1998;9(10):2183-7.

49. Seidman MD. Effects of dietary restriction and antioxidants on presbycusis. Laryngoscope 2000;110(5 pt 1):727-38.

50. Song BB, Anderson DJ, Schacht J. Protection from gentamicin ototoxicity by iron chelators in guinea pig in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1997;282(1):369-77.

51. Sha SH, Schacht J. Antioxidants attenuate gentamicin-induced free radical formation in vitro and ototoxicity in vivo: D-methionine is a potential protectant. Hear Res 2000;142(1-2):34-40.

52. Liu W, Staecher H, Stupak H, Malgrange B, Lefebvre P, Van De Water TR. Caspase inhibitors prevent cisplatin-induced apoptosis of auditory sensory cells. Neuroreport 1998;9(11):2609-14.

53. Rybak LP, Husain K, Morris C, Whitworth C, Somani S. Effect of protective agents against cisplatin ototoxicity. Am J Otol 2000;21 (4):513-20.

54. Takahashi K, Kamiya K, Uraser K, Suga M, Takizawa T, Mori H, et al. Caspase-3-deficiency induces hyperplasia of supporting cells and degeneration of sensory cells resulting in the hearing loss. Brain Res 2001;894(2):359-67.