Address for correspondence : Seong Kook Park, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Inje University, 633-165 Gaegeum-dong, Busanjin-gu, Busan 614-735, Korea
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서     론

   비용은 아스피린 과민성 천식, 알레르기 비염, 비알레르기 비염, 그리고 천식 등의 다양한 상기도 질환과 동반되어 흔하게 나타난다. 비용은 조직학적으로 호산구형(또는 부종형 및 알레르기형), 만성 염증형, 장점액선 증식 동반형, 그리고 비정형 기질 동반형 등의 네 가지로 나눌 수 있으며 이 중 호산구형과 만성 염증형이 흔히 관찰된다.¹⁾ 그러나 비용의 조직형별 빈도는 조사된 국가, 시대, 그리고 환자 연령 등에 따라 차이가 있어 비용의 발생기전과 조직학적 형태의 상관성을 시사한다.^2,3,4)
   혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 혈관내피세포의 증식, 이동, 그리고 혈관 투과성을 증가시켜 신생혈관 생성에 결정적인 역할을 한다.⁵⁾ 비용 조직에서 혈관내피성장인자는 모세혈관과 기저막 투과성을 증가시켜 부종을 일으킴으로써 비용의 성장에 기여하는 것으로 알려져 있다.^6,7,8)
   저자들은 비용을 조직형에 따라 구분하고 각각의 조직형에 따른 발생연령, 양측성 여부, 천식 또는 알레르기 비염과의 연관성을 알아보고자 하였다. 그리고 비용 조직에서 면역조직화학염색법을 이용하여 혈관내피성장인자의 발현을 조사하여 조직형과 혈관내피성장인자 발현의 연관성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

환자군 및 연구대상
   본 연구는 2002년 7월부터 2005년 10월까지 3차 의료기관에서 비용절제술을 시행받은 282명의 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자는 남자 189명 및 여자 93명이었고, 연령 분포는 8~83세로 평균 연령은 41.2세였다. 비용은 병리조직학적 진단을 통해 확진되었고, 비용의 양측성 여부는 술 전 비내시경검사와 부비동 컴퓨터단층촬영으로 판단하였다. 알레르기성 비염은 알레르기 증상 및 질환의 병력과 혈청 내 항원특이항체검사(MAST Immunosystems, Mountain View, CA) 또는 피부반응검사 결과가 일치할 경우 진단을 내렸다. 천식은 호흡기내과 전문의의 자문을 통해 진단을 내렸으며 혈관확장제, 점액 분해제, 구강을 통한 스테로이드 흡입제로 치료하였다. 상악동 후비공 용종, 낭포성 섬유증, 진균성 부비동염, 아스피린 알레르기, 그리고 원발성 섬모 운동장애를 가진 환자는 전체 연구 대상에서 제외하였고, 수술 전 4주 이내에 Macrolide, 비스테로이드성 항염증 약물, 전신 또는 국소 스테로이드 투약을 시행받은 환자는 면역조직화학염색의 대상에서 제외하였다.

비용 조직형의 결정
   기관내 삽관하에 전신마취를 시행하고 수술의 시작 전에 표면 마취제 등을 사용하지 않은 상태에서 비용 조직을 채취한 다음, 10% formalin으로 고정하고 통상적인 과정으로 파라핀 블록을 제조하였다. 파라핀 블록에서 5 μm 두께의 절편을 작성하여 hematoxylin & eosin(H&E) 염색과 혈관내피성장인자 면역조직화학염색을 시행하였다. 한 명의 병리과 전문의가 모든 H&E 염색슬라이드를 분석하였다. Hellquist의 기준 1에 따라 비용의 조직형을 구분하였으며 호흡기도 상피세포인 위중층 원주세포 아래에 부종을 동반한 간질에 다수의 호산구가 양상을 보이는 경우는 호산구형, 편평 화생을 보이는 상피세포 아래의 섬유성 기질 내에 단핵 염증세포가 주로 침윤되고 소수의 호산구만이 관찰되는 양상을 보이는 경우는 만성 염증형으로 구분하였다(Fig. 1). 장점액선 증식 동반형, 그리고 비정형 기질 동반형으로 진단된 예는 매우 드물게 관찰되어 본 연구에서 제외하였다.

혈관내피성장인자 면역조직화학염색
   전체 대상 증례 중 파라핀 블록의 보관 상태가 우수한 예를 골라 천식이 동반된 환자 20명, 알레르기성 비염이 동반된 환자 20명, 호산구형 비용을 가진 환자 20명, 만성 염증형 비용을 가진 환자 20명을 선택하여 모두 80명의 환자의 조직에 대해 혈관내피성장인자 면역조직화학염색을 시행했다. 파라핀 블록을 5 μm 두께로 박절하여 유리 슬라이드에 부착시켰다. 슬라이드는 xylene으로 파라핀을 제거한 후 알코올로 단계적인 함수과정을 거쳤다. 내인성 peroxidase를 억제하기 위하여 실온에서 3% 과산화수소수에 10분간 반응시켰다. 1：100으로 희석한 1% bovine serum albumin 속에서 슬라이드를 VEGF 일차항체(1：50, Santa Cruz, CA)와 한 시간 동안 반응시킨 후 이차항체를 슬라이드에 첨가하였고 biotin-streptavidin detection system (DAKO, Glostrup, Denmark)을 이용해서 30분간 염색을 시행했다. 대조염색은 hematoxylin을 이용하였다. 염색결과의 분석은 두 명의 병리의사가 독립적으로 광학 현미경으로 관찰하여 판정하였다. 혈관내피성장인자의 발현 정도는 전혀 발현되지 않는 경우를 0점, 전체세포 중 25% 이하에서 발현되면 1점, 25~50%에서 발현되면 2점, 50% 이상에서 발현되면 3점으로 하였다. 비용의 조직형태, 알레르기성 비염 동반 여부, 그리고 천식 동반 여부에 따른 혈관내피성장인자 발현의 차이를 Chi-square test를 이용하여 통계분석 했으며 p값이 0.05 이하인 경우 유의한 것으로 판단하였다.

결     과

비용 조직형의 분포
   전체 282명의 환자 중 169명(59.9%)의 환자가 만성 염증형 비용을 보였고, 113명(40.1%)의 환자가 호산구형 비용을 보였다(Table 1). 12세 이하 10명의 소아 중 9명(90%)의 환아가 만성 염증형 비용이었고 1명(10%)의 환아만이 護산구형 비용이었다. 12~18세의 청소년은 모두 24명이었고, 그 중 19명(79.2%)이 만성 염증형 비용을 보였고 5명(20.8%)의 청소년이 호산구형 비용을 보였다. 18세 이상 성인 환자 248명 중 141명(56.9%)은 만성 염증형 비용이었고 107명(43.1%)은 호산구형 비용이었다(Table 2).
   전체 환자 중 천식을 동반한 환자는 22명(7.8%)이었고 23명(8.2%)은 알레르기 비염이 동반되었으며 6명의 환자는 천식과 알레르기 비염이 동시에 동반되었다. 천식이 동반된 22명의 환자 중 13명(59.1%)은 만성 염증형 비용이었고 9명(40.9%)은 호산구형 비용이었다. 알레르기 비염이 동반된 23명의 환자 중 13명(56.5%)은 만성 염증형 비용이었고 10명(43.5%)은 호산구형 비용이었다. 천식 또는 알레르기성 비염 동반 여부는 비용의 조직형태와 유의한 연관성이 없었다(p>0.05).
   전체 282명 중 232명(82.3%)은 양측성 비용이었고 50명(17.7%)은 편측성 비용이었다. 양측성 비용 중 141명(60.8%)은 만성 염증형 비용이었고 91명(39.2%)은 호산구형 비용이었다. 일측성 비용중 28명(56%)은 만성 염증형 비용, 22명(44%)은 호산구형 비용이었다. 비용의 양측성 여부는 비용의 조직형태와 유의한 연관성이 없었다(p>0.05).

혈관내피성장인자 면역조직화학염색
   혈관내피성장인자는 혈관내피세포, 간질 내의 염증세포, 그리고 상피세포에 염색되었다(Fig. 2). 혈관내피성장인자의 발현은 만성 염증형 비용보다 호산구형 비용에서 유의하게 높았다(2.01±0.83 vs. 1.63±0.71; p=0.014)(Table 3). 혈관내피성장인자는 알레르기 비염이 동반된 경우 호산구형 비용(2.33±0.83 vs. 1.62±0.70; p=0.006)과 만성 염증형 비용(1.96±0.76 vs. 1.31±0.47; p=0.001)에서 알레르기성 비염이 동반되지 않은 경우보다 각각 유의하게 높게 발현되었다(Table 3). 그러나 천식이 있는 환자의 비용에서 혈관내피성장인자의 발현은 만성 염증형 비용과 호산구형 비용에서 유의한 차이가 없었고(1.70±0.75 vs. 1.70±0.78; p>0.05), 비용 조직형 내에서도 천식의 동반여부에 따른 비용의 혈관내피성장인자의 발현에는 유의한 차이가 없었다(p>0.05).

고     찰

   호산구형 비용의 특징적인 소견은 부종이 심한 간질, 정상 호흡상피세포 아래에 존재하는 많은 술잔세포(goblet cell), 간질내에 풍부한 호산구와 비만세포, 간질과 상피를 구별하는 비후된 유리질의 기저막 등이다. 반면, 만성 염증형 비용은 호산구형 비용과 비교하여 기질의 부종과 술잔세포의 증식이 없는 점에서 가장 큰 차이를 보인다.¹⁾
   스웨덴에서 시행된 연구에서는 95명의 비용 환자 중 82명(86.3%)은 호산구형 비용이었고 7명(7.4%)은 만성 염증형 비용으로, 호산구형 비용이 많았다.²⁾ 국내의 경우 1996년 9월부터 2001년 8월까지 시행한 연구에서 74.8%는 만성 염증형 비용이었고, 25.2%는 호산구형 비용으로 보고되어 서구 유럽과는 달리 만성 염증형 비용이 많았다.³⁾ 본 연구는 앞서 시행한 연구와 동일한 기관에서 2002년 7월부터 2005년 10월까지 조사되었으며, 만성 염증형 비용이 59.9%, 호산구형 비용이 40.1%를 차지하고 있어서 만성 염증형 비용이 여전히 많았지만 앞선 기간 동안의 연구보다 호산구형 비용이 많이 증가되어 있어, 비용의 조직형별 구성도 서구와 유사해지는 양상을 보이는 것으로 판단된다. 이러한 양상의 변화는 유전적 소인, 환경적 변화, 그리고, 부비동염 발생 원인의 변화 등에 의한 것으로 추정되지만 본 연구는 비용 환자 전체 중 수술을 시행받은 환자만을 대상으로 하고 있어 전체 비용의 조직형별 구성을 파악하는 데에는 한계점이 있다.
   소아 환자들을 대상으로 한 폴란드의 연구에서는 만성 염증형 비용이 95%를 차지하고 있어 소아에게 흔한 상기도 감염, 낭포성 섬유증, Kartagener 또는 Jung 증후군이 원인의 큰 부분을 차지하고 있는 것으로 판단된다.⁴⁾ 대상 환아 수가 적지만 본 연구에서도 소아 환자 중 90%에서는 만성 염증형 비용을 보였으며, 청소년기로 나이가 증가할수록 호산구형 비용이 증가하는 경향을 보였고, 낭포성 섬유증이나 섬모운동장애가 있는 경우는 없었기 때문에 소아인구에서 비용의 발생원인에 성인의 경우보다 감염이 더욱 큰 역할을 하고 있음을 시사한다.
   국소 알레르기 반응은 비용의 발생원인 중 하나로 인정되어 왔다.^9,10,11) 알레르기 질환의 병력이 있는 환자에서 호산구성 비용의 빈도가 높다는 보고도 있으나,¹²⁾ 203명의 전신 알레르기를 가진 환자 중 12명(6%)만이 비용으로 인해 수술적 치료를 받았으며 이 중 10명은 호산구형 비용, 2명은 만성 염증형 비용이어서 전신 알레르기가 비용의 발생 증가나 호산구형 비용과의 연관성은 낮다는 보고도 있다.¹⁾ 본 연구에서도 비용조직의 형태와 천식 또는 알레르기 비염 간에는 유의한 연관성이 없었다.
   비용 환자들에서 천식이나 알레르기 비염의 유병률은 브라질의 경우 38.4%까지 보고¹²⁾되었으나 한국에서는 5%에 불과하여, 조사된 나라마다 많은 차이를 보였다.^2,3) 본 연구의 경우 비용 환자 중 천식과 알레르기 비염의 유병률은 각각 7.8%와 8.2%로, 이전 동일기관에서의 연구보다 증가하는 경향을 보였다.³⁾ 이러한 경향이 호산구형 비용의 빈도를 증가시킬 수 있는 원인들 중 하나일 것으로 사료된다.
   혈관내피성장인자는 혈관 내피세포를 자극하여 증식과 이동을 일으키고, 세포자멸사를 방어할 수 있으며, 혈관형성 부위로 혈관 전구세포를 동원하는 기능이 있다.¹³⁾ 일반적으로 국소 혈관형성과 혈장 누출을 통한 혈관의 개조(remodeling)가 비용의 형성에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.⁷⁾ 혈관내피성장인자의 경우 비용의 형성에 있어 미세혈관의 투과성을 증가시켜 비용에서 관찰되는 부종에 기여하고, 혈장단백질의 혈관 외 삼출을 일으켜 세포 외 기질을 증가시킴으로써 비용의 성장에 관여하게 된다.⁶⁾ 비용의 형성과정에서 혈관내피성장인자의 영향을 많이 받을 경우 영향이 적은 경우보다 조직학적으로 많은 부종이 동반하게 되어 조직학적으로 호산구형의 비용의 특징을 보일 가능성이 높을 수 있음을 유추할 수 있다. 본 연구의 결과에서도 혈관내피성장인자의 발현은 만성 염증형 비용보다 호산구형 비용에서 유의하게 증가되어 있었고, 알레르기 비염이 없는 환자보다 알레르기 비염을 가진 환자에서 유의하게 증가되어 있었다. 이러한 결과는 혈관내피성장인자가 국소 알레르기 반응을 통해 비용의 성장에 기여하고 있음을 시사하는 것으로 사료된다. 향후 조직형에 따른 비용의 예후, 혈관내피성장인자 발현에 따른 비용의 예후에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.
   결론적으로 본 연구에서 한국에서는 비용의 조직학적 형태는 만성 염증형 비용이 호산구형 비용보다 흔했고, 과거에 비해 시간이 경과될수록 호산구형 비용이 점차 증가되는 추세임을 알 수 있었으며, 이러한 변화는 비용 발생원인에 알레르기 질환이 기여하는 정도가 증가하기 때문으로 추정할 수 있다. 소아의 경우 만성 염증형 비용이 많아 서구 국가와 마찬가지로 잦은 감염이 비용발생에 중요한 역할을 담당할 것으로 판단된다. 혈관내피성장인자는 염증형 비용보다 호산구형 비용에서 발현이 높아, 호산구형 비용과 연관이 있음을 추정할 수 있었다.

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